Paradigmaváltás az áttétes melanoma malignum kezelésében

2011-12-15

A malignus melanoma az egyik legagresszívebb daganatos megbetegedés, amely igen gyorsan eredményez távoli metasztázisokat. A kimutatható metasztázissal rendelkező betegek 75%-a 1 éven belül meghal, az 5 éves túlélés <10%. Ennek azért is nagy a jelentősége, mert a melanoma a leggyorsabban növekvő előfordulású malignus megbetegedés a férfiaknál, és a második a nőknél, amelynek a prevalenciája az elmúlt 30 évben 237%-kal emelkedett. Évente több mint 68 000 új esetet regisztrálnak Európában, egyre fiatalabb életkorban jelentkezik, és több mint 20 000 beteg hal meg melanoma következtében, minden évben. Habár a melanoma malignum a bőr rosszindulatú megbetegedéseinek csupán 4%-át adja, mégis a bőrrákhoz köthető halálozás 80%-áért felelős.
A nagyon rossz prognózis és a hatékony terápiás lehetőségek hiánya miatt az áttétes malignus melanoma kezelése egy megoldatlan feladat az orvostudomány számára. Az utóbbi, több mint 30 évben nem került bevezetésre egyetlen olyan gyógyszer, vagy gyógyszer­kom­bináció sem, amely pozitívan befolyásolta volna a túlélést a betegség ezen szakaszában.
2011-ben, azonban új korszak kezdődött azon előrehaladott (nem resze­kábilis vagy metasztatikus) melano­mában szenvedő felnőttek kezelésében, akik korábban már kaptak kezelést, ugyanis az Európai Gyógy­szerhatóság (EMA) törzskönyvezte ebben az indikációban a Bristol-Myers Squibb gyógy­szercég új készítményét, az ipi­limumab hatóanyagú Yervoy®-t, amivel minden bizonnyal egy paradigmaváltás indult el a melanoma malig­num terápiás megközelítésében. A Yervoy® ugyanis nem közvetlenül a tumorsejteket veszi célba, hanem a szervezet tumor­ellenes immunválaszának a serkentésén keresztül fejti ki hatását. A Yervoy^® egy first-in-class, humán monoklonális antitest, amely szelektíven kötődik a citotoxikus T-lim­focita antigén 4-hez (CTLA-4), és specifikusan gátolja azt. A CTLA-4-nek kulcsszerepe van a normál immunválasz szuppressziójában, tehát a gátlásával a szervezet saját védelmi rendszerének a hatékonysága jelentősen fokozódik, a T-limfociták működőképessége javul, képesek megtámadni és elpusztítani a szervezet-idegen antigéneket expresszáló tumor­sejteket.
Mind a Yervoy^® hatásmechanizmusa, mind a vele végzett Fázis II-es vizsgálatok post-hoc analízisei azt mutatták, hogy a szer hatása független a BRAF génmutációs státustól. A Yervoy^® adagolása egyszerű séma alapján történik. A betegek 4 alkalommal kapnak 3 mg/testtömegkg ipilimu­ma­bot, 90 perces intravénás infúzióban, három hetes időközökkel. A hatás kialakulásához bizonyos latenciaidő szükséges, de a betegek többségében már az első 12 hét során kialakul, és a tumorszövet csökkenésében nyilvánul meg. Meg kell említeni azonban, hogy a betegek egy részében a terápia kezdetén a tumortömeg nőhet, sőt új léziók is megjelenhetnek. Ez nem jelenti a terápia sikertelenségét, mert ezekben az esetekben is bekövetkezik a későbbiekben a tu­mor­szövet regressziója. Mind­ez, a látszólag paradox jelenség a Yervoy^® egyedi hatásmechanizmusából ered, ami nem közvetlenül a tumor­sejteket célozza meg, hanem a szervezet immunválaszát javítja. Megál­la­pították, hogy ez a kezdeti tumorszövet-növekedés valójában T-lim­focita beszűrődésnek tulajdonítható, ami a gátlás alól felszabadított, hatékonyabb immunválasznak köszönhető.
Minden onkológiai terápia hatékonyságának a mérésére a betegek túlélése az aranystandard. A Yervoy^® az elmúlt több mint 30 évben az első és egyetlen terápia azon előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő felnőttek kezelésére, akik korábban már kaptak kezelést, amely szignifikánsan javította ezen betegek túlélését. Ezt a nagy jelentőségű Fázis III-as klinikai vizsgálat, az MDX010-020 (1) eredményei igazolták, amelyben 676, előzőleg már konvencionális terápiával kezelt, nem re­sze­kábilis vagy metasztatikus mela­no­mában szenvedő beteg vett részt. Ebben a randomizált, kettős vak vizsgálatban a Yervoy^® kezelés hatékonyságát hasonlították össze önmagában és glyco­protein 100 vakcinával (gp100) kombinációban (a gp100 peptid vakcina egy kísérleti stádiumban lévő kontroll), az önmagában adott gp100 vakcina hatékonyságával. A betegek 3 hetente, 4 dózisban kapták a Yervoy^®-t, a toleranciájuknak megfelelően (indukciós kezelés). Azok a betegek is tovább kapták az indukciós kezelést, akiknél a nyilvánvaló daganatmennyiség az indukciós periódus befejezése előtt növekedett, amennyiben a toleranciájuk, és a teljesítmény státusuk megfelelő volt. A daganat Yervoy^® – kezelésre adott válaszát az indukciós kezelés befejezése után értékelték. Kie­gészítő Yervoy^® kezelést (reinduk­ciós kezelést) kíséreltek meg azoknál a betegeknél, akiknél egy kezdeti klinikai válaszreakció (részleges vagy teljes) vagy a tumor első értékelésétől számítva több, mint 3 hónapig tartó állapotstabilizálódás után a módosított WHO kritériumok szerinti progresszív betegség alakult ki.
Az elsődleges végpont a gp100-csoportban észlelthez viszonyított teljes túlélés volt a Yervoy^®+gp100-csoport­ban. A legfontosabb másodlagos végpontok a Yervoy^® monoterápiás csoportban észlelthez viszonyított teljes túlélés volt a Yervoy^®+gp100-csoport­ban, valamint a Yervoy^® mono­terápiás csoportban észlelthez viszonyított teljes túlélés a gp100-cso­portban.
A vizsgálat során az ipilimumab szignifikánsan javította a betegek teljes túlélését. A Yervoy^®+gp100-csoportban a teljes túlélés 65%-os javulása volt megfigyelhető a gp100-csoporttal összehasonlítva (medián 10,0 hónap szemben 6,4 hónappal), azaz az ipi­limumab kezelés 32%-kal csökkentette a halálozás kockázatát (hazard ratio HR=0,68, p<0,001). A Yervoy^® mono­terápia és a gp100 melletti teljes túlélés összehasonlításakor kapott relatív kockázat (HR) 0,66 volt (p=0,0026).
Az alcsoport-analízis kimutatta, hogy a teljes túlélésben észlelt kedvező hatás a betegek legtöbb alcsoportjánál (a betegség stádiuma, korábbi inter­leukin-2, kiindulási laktát-dehidro­genáz-szint, életkor, nem) konzisztens volt.
Az ipilimumab kezelés közel megkétszerezte a betegek 1 éves (46% a Yervoy^®-csoportban szemben 25% a kontrollcsoportban) és 2 éves (24% a Yervoy^® csoportban, szemben 14% a kontrollcsoportban) túlélését, a megelőző kezeléstől függetlenül. Az is bizonyítást nyert ugyanakkor, hogy az egyszeri, 4 adagból álló Yervoy^® kezelés hatása hosszan tartó, hozzávetőlegesen két év után egy plató effektus figyelhető meg, ami a közel 5 éves (55 hónapos) utánkövetés során mindvégig megmaradt.
A Yervoy^® monoterápiás csoportban a medián teljes túlélés 22 hónap volt a stabil állapotú (SD) és 8 hónap volt a progresszív betegségben szenvedő betegeknél. Az analízis időpontjában a teljes remissziót (CR) vagy részleges remissziót (PR) adó betegek esetén a mediánok nem kerültek elérésre, mivel ezen betegek több, mint 50%-a relap­szusmentes maradt.
Azoknál a betegeknél, akiknél rein­dukciós kezelésre volt szükség, a legjobb teljes válaszadási arány (BORR) 38% volt a Yervoy^® mono­terápiás csoportban, és 0% volt a gp100-csoport­ban.
A betegség megfékezésének aránya (disease control rate – DCR) (meghatározása: CR+PR+SD) 75% volt a Yervoy^® monoterápiás csoportban, és 0% volt a gp100-csoportban.
A vizsgálat során az ipilimumab-terápia okozta mellékhatások leggyakrabban a fokozott immunaktivitással voltak összefüggésbe hozhatók. Ezek többsége megfelelő gyógyszeres kezelés elkezdése vagy a Yervoy^® elhagyása után megszűnt. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a bőrkiütés, viszketés, fáradtság, hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, csökkent étvágy volt, többségük pedig enyhe-közepesen súlyos volt.
Napjainkig közel 3000 előrehaladott melanomás beteg részesülhetett a Yervoy^®-kezelés előnyeiből Európa több mint 400 centrumában a Bristol-Myers Squibb Kiterjesztett Hozzáférés Program (EAP, Extended Access Programme) kezdeményezése keretein belül. Azáltal, hogy az ipilimumab törzskönyvezésre került előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő felnőttek kezelésére azoknak, akik korábban már kaptak kezelést, sokkal több beteg számára megnyílhat a lehetőség a Yervoy^® terápiához való hozzáféréshez. Bátran mondhatjuk, hogy a Yervoy^® kezelés a melanoma kezelésének egy új, im­mu­no-onkológiai pillérévé válhat.
Azonban a Yervoy^® nyújtotta terápiás előnyök nem állnak meg az előrehaladott melanománál. Jelenleg is kutatások folynak az ipilimumabbal a betegség korai szakaszában, első vonalbeli terápiaként is. További kutatások vizsgálják az ipilimumab esetleges szerepét más malignus betegségek terápiájában, mint a prosztatarák és a tüdőrák egyes típusai.