Everolimus – ígéretes mTOR inhibítor

2011-12-15

z everolimus egy különösen ígéretes orális kináz-gátló szer, amellyel a WIDE (Worldwide Initiative to Develop Everolimus) Program keretében folynak monoterápiában, illetve más daganatellenes szerrel való kombinációban fázis I, II és III vizsgálatok különböző típusú daganatos betegségekben. Az everolimus gátolja az mTOR-t, amelynek aktivitása számos humán daganat esetén fokozott. Ennek a fehérjének kulcsfontosságú szabályozó szerepe van a tumorsejt fejlődésére, az érhálózat növekedésére és a sejt metabolizmusára. Az everolimus csökkenti a VEGF szintjét, erőteljesen gátolja a daganatsejt, az endothel sejtek, és az érfali simaizomsejtek növekedését és proliferációját.
Az everolimus (Afinitor^®) tabletta alkalmazása az Egyesült Államok és az Európai Unio területén több mint 70 országban már engedélyezve van különböző indikációban. Hazánkban előrehaladott vesesejtes karcinómában (RCC) szenvedő betegek kezelésére adható, akiknek a betegsége a VEGF-ellenes célzott terápia mellett vagy azt követően progrediált.

 

 

Gyomor-bélrendszeri daganatok

 

Gyakorlatorientált szemlélettel, konkrét esetek bemutatásával zajlott az a szimpózium Stockholmban, amin a nem kolorektális gasztrointesztinális malignitások kezelési lehetőségeit tekintették át. Az előadások során elsőként a gyomor-bélrendszer ritka, rosszindulatú daganatának, a gasztro­in­tesztinális stróma tumornak (GIST) az újonnan diagnosztizált esetében, és az előrehaladott, metasztatikus formájában, majd az előrehaladott neuro­endokrin tumorok (NET) kezelésében alkalmazható terápiás lehetőségeket mutatták be az előadók. A klinikai vizsgálatok közül szó esett a PROMID-vizsgálatról, amelyben az octreotid LAR placebóval szemben szignifikáns mértékben javította a progressziómentes túlélést vékonybél NET esetén (14,3 vs. 6,0 hónap), illetve a RADIANT-2-vizsgálatról, amelyben az octreotid LAR-hoz hozzáadott everolimus kezelés további szignifikáns javulást eredményezett. Az esetmegbeszéléseket követően Eric Van Cutsem összegezte a jelen ismereteket és klinikai eredményeket e téren. Elmondta, hogy a gyomorrákos esetek közel 60%-ában az mTOR útvonal túlműködése figyelhető meg, ami egy új terápiás célpontot jelent. Klinikai vizsgálatok tanúsága szerint az mTOR-gátló everolimus határozott aktivitást (DCR 56%) mutatott a már korábban kezelt metasztatikus gyomorrákok bizonyos eseteiben (Japán fázis I vizsgálat). A jelenleg folyó vizsgálatokban az everolimus hatékonyságát tanulmányozzák citotoxikus kemoterápiával kombinációban első vonalbeli kezelésként adva, illetve a GRANITE-1 vizsgálatban monoterápiában másod/harmad vonalbeli kezelésként adva, valamint különböző kombinációs rezsimben előrehaladott gyomorrák esetén.

 

 

Előrehaladott emlőrák

 

 

Az előrehaladott emlőrák kezelésének a sarokpontját a hormonterápia jelenti, de a legtöbb metasztázissal rendelkező beteg nem reagál erre a kezelésre, és a reagálók szinte mindegyikénél rezisztencia fejlődik ki. A hormonrezisztencia hátterében összetett mechanizmus áll, amelynek lehetséges útjait Joyce O’Shaughnessy szemléletes ábrák segítségével kitűnő összefoglaló előadásban mutatta be. Ezek közül a PI3K/AKT/mTOR útvonal célzott gátlása az, amely a hormonrezisztens emlőrák kezelése terén eredményre vezet. Mario Cam­pone az ER+ emlőrák kezelését célzó klinikai vizsgálatokat ismertette, különös tekintettel az mTOR-gátló evero­limussal végzett tanulmányokra.
A fázis II TAMRAD-vizsgálatban a tamo­xifen mellé adott everolimus az elsődleges végpont szerint 45%-kal javította a klinikai előnyök arányát a ta­moxifen monoterápiával szemben előzetesen aromatáz-gátló (AI) terápiában részesült, előrehaladott emlőrák kezelése során. A BOLERO-2-vizsgá­latban a hormonterápiával kombinált evero­limus kezelés több mint duplájára növelte a progressziómentes túlélés (PFS) időszakát és a betegség progressziójának a kockázatát 57%-kal csökkentette a csak hormonterápiás kezeléshez képest. Az everolimus az első olyan gyógyszer, amely jelentős hatékonyságot mutatott a hormonterápiával kombinált kezelés során ER+HER2- emlőrák előrehaladott formájában, ahol a második vonalbeli kezelések terén nagyon limitált lehetőségek vannak. Vár­hatóan 2011 végén beadásra kerül az everolimus törzskönyvi engedély kérelme emlőrák indikációban a BOLERO-2 vizsgálat ígéretes eredményei alapján a gyógyszerügyi hatóság felé.